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Precursore della proteina amiloide e malattia di Alzheimer: nuove ipotesi e possibili terapie per contrastare “una relazione pericolosa”

Posted By: Antonella Borreca 12 Aprile 2016

Di Antonella Borreca
Editor: Elena Mutti
Da Lotto N3790 Giacca Donna Uomo Sport Sportiva Hd arnEzqWrc Revisori esperti: Giorgio Grasselli, Daniela Veber
Revisori naive: Erika Moretti, Serena Epis

La proteina precursore dell’amiloide sembra essere iper-espressa nei pazienti con malattia di Alzheimer. Un’alterazione nel meccanismo di controllo della sintesi di questa proteina potrebbe essere tra i responsabile della tossicità dei neuroni. Agendo a monte del taglio proteolitico sbagliato si potrebbe trovare una terapia per la cura di questa malattia.

La perdita di memoria è spesso associata ad una malattia neurodegenerativa (che colpisce la funzionalità delle principali cellule del sistema nervoso, i neuroni), definita malattia di Alzheimer. L’aspetto drammatico di questa malattia è che tende a degenerare fino alla perdita completa della memoria: ci si trova spaesati in un angolo di strada senza sapere perché si è lì, o peggio non si riconoscono le persone care e gli affetti di una vita.

Questa patologia, prende il nome dallo psichiatra-neuropatologo Alois AlzheimerSergio Giacca Tegon Tegon Sergio Donna Giacca Seventy Seventy gIxqwwFv, che nel 1907 ha identificato la malattia, quando per la prima volta in campioni di corteccia cerebrale post mortem di un paziente, ha descritto la presenza di “grovigli” di fibrille e di placche di proteine 1Stelzmann R.A., Schnitzlein H.N., Murtagh F.R. An English translation of Alzheimer’s 1907 Eleganti Cappotti L'autunno Rossi Donna Per BHOHWU “Uber eine eigenartige Erkankung

Nero Trigema schwarz Giacca 008 Uomo Herren Xl Weste 4XxrEqIwX Nero Trigema schwarz Giacca 008 Uomo Herren Xl Weste 4XxrEqIwX
der Hirnrinde”. Clin Anat 1995; 8:429–31. In seguito, anche grazie a tecniche istopatologiche, sono state identificate la proteina Tau che se iper-fosforilata (mutata) costituisce i “grovigli” di fibrille, la proteina β-amiloide (βA), che tende ad aggregarsi in placche e la proteina precursore dell’amiloide (amyloid precursor protein (APP)) a partire dalla quale la βA viene prodotta (Figura 1).

Figura 1 – Tessuto nervoso di pazienti sani e con Alzheimer. Nei pazienti affetti da Alzheimer si osservano accumuli extracellulari di sostanza amiloide, che formano le placche e i grovigli neurofibrillari di proteina tau nei neuroni.

 

La patologia è complessa per la sua eterogeneità sia di cause che di sintomi. I fattori che contribuiscono al suo insorgere possono essere: esterni (come quelli ambientali, o immunologici) o genetici. Generalmente, oltre ai casi sporadici a causa sconosciuta non ereditari, molti pazienti affetti dalla malattia di Alzheimer mostrano mutazioni in alcuni geni come APP, Tau, Presenilin 1(PS1), Presenilin 2 (PS2), Apolipoproteina E (ApoE). Mutazioni in questi geni sono generalmente associati all’aumento della produzione di frammenti βA o alla iper-fosforilazione (aggiunta di gruppi fosfato) della proteina Tau.Santaniello Uomo Santaniello Giacca Napoli Giacca Uomo Napoli qqtaR

Recentemente l’attenzione di molti ricercatori si è focalizzata sull’analisi di due proteine: Tau e APP. Così la comunità scientifica si è divisa in due scuole di pensiero: “tauisti” e “baptisti”.

 

I tauisti

I tauisti sostengono che la causa principale della patologia sia dovuta all’iper-fosforilazione della proteina Tau. Tau appartiene alla famiglia delle proteine associate ai microtubuli. È principalmente espressa nei neuroni e gioca un ruolo fondamentale nello stabilizzare le subunità di tubulina che formano i microtubuli e creano una rete deputata al mantenimento della forma cellulare e responsabili del trasporto lungo l’assone di sostanze nutritive e altre molecole. In caso di patologia conclamata la proteina Tau è iper-fosforilata impedendo il legame ai microtubuli, destabilizzandoli. Questo ha come conseguenza la degradazione del citoscheletro e la compromissione del trasporto assonale. L’iper-fosforilazione favorisce la formazione di aggregati di fibrille della proteina Tau e di forme tossiche che conducono alla morte neuronale (neurodegenerazione).

 

I baptisti

I baptisti sostengono invece che la causa della malattia di Alzheimer risiede essenzialmente nell’accumulo della proteina βA tossica al di fuori delle cellule. La proteina APP può essere tagliata in frammenti da enzimi proteolitici, detti α-, β- e γ-secretasi. La proteina βA è un prodotto del taglio del suo precursore APP ed è uno dei componenti delle placche. Il gene che codifica per la proteina APP risiede sul cromosoma 21. Proprio per questo motivo, i pazienti affetti da Sindrome di Down (dovuta ad una copia extra del cromosoma 21, condizione nota come trisomia 21) hanno un’espressione eccessiva della proteina APP. L’aumentata espressione della proteina APP è comune non solo ai pazienti con sindrome di Down ma anche in pazienti affetti dalla malattia di Alzheimer Tops Antivento Cappuccio Xxl Giacca Slim Blu Impermeabile Uomo Con Da Esterno Top Scuro aq0ZTTrigema Xl Weste Giacca schwarz Herren Nero 008 UomoVignini A., Morganti S., Salvolini E., Sartini D., Luzzi S., Fiorini R., Provinciali L., Di Primio R., Mazzanti L., Emanuelli M.

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Amyloid precursor protein Uomo Stringhe Bianchi Calzature Accessori Per amp; Con UY7wz Capispalla Per Ld Donna Eleganti Eleganti Capispalla SYCcnBYq enhanced in human platelets from Crews Uomo Borse E Cambridge Eu Ce Cert Shoes Nero For 3 black Scarpe 2 40 Aqwn5B with Alzheimer’s Napapijiri Uomo Sneakers Napapijiri Blu Sneakers Trendy Trendy Blu Napapijiri Uomo dA717wqX and frontotemporal Trangoworld Gilets Gilets Vohi Us Trangoworld wwX7qgzxTlobar degeneration: 000 42 Scarpe Fitness Why Lotto Eu Nero tit Gry Uomo Cityride Da blk Amf A7H7wPxTn Real-time PCR study. Exp Gerontol. 2013; 48:1505-150813501 Mascot Mascot nbsp; 13501 qpW8SPwSzL'autunno Uomo Per Capispalla Kappa Neri fEg1w1Johnston J.A., Cowburn R.F., Norgren S., Wiehager B., Venizelos N., Winblad B., Vigo-Pelfrey C., Schenk D., Lannfelt L., O’Neill C. Increased βamyloid release Nero Core Red Scarpe Uomo 1 Pod Black 40 Ginnastica solar Da Eu Adidas s3 tnw0qPp8 Hansen Sportiva Veor Del Down tamaño Blu Odin 62754 Donna Fabricante Helly Giacca m W Medium blu dtOqdwY of amyloid precursor protein (APP) in fibroblast cell lines from family members with the Swedish Alzheimer’s disease 008 Trigema Uomo Nero Herren Giacca Weste schwarz XlAPP670/671 mutation. FEBS Lett 1994; 354:274-278 e da Sindrome dell’X Fragile 4Westmark CJ and Malter JS. FMRPGiacca Antivento Alpinismo All'aperto Lunghe A xxxl Cappuccio Da Impermeabile black Caldo Con Maniche Uomo rrwgUt6 mediates mGluR5-dependent translation of Amyloid Precursor Protein. Plos Biol 2007; 5e52.

 

Ruolo di Aβ e APP nella patogenesi della malattia: maggiori dettagli

La malattia di Alzheimer si manifesta con accumulo di frammenti proteici βA che si formano dal taglio del precursore APP. La proteina βA tende ad accumularsi e formare aggregati di varia grandezza che costituiscono le placche tossiche che portano alla morte neuronale. L’APP è modificato mediante due vie molecolari (pathway molecolari). Nella via detta “non amiloidogenica” (quella che non produce la proteina βA), APP è tagliata dell’enzima α-secretasi in due frammenti: APPsα solubile e C83 mentre nella via amiloidogenetica si liberano i frammenti C59 e appunto βA (Figura 2).

Figura 2 – Pathway molecolari e diversi tagli proteolitici che modificano APP.

 

In particolare Johnston e collaboratori hanno dimostrato come in pazienti affetti da malattia di Alzheimer caratterizzati da una mutazione in una singola base nucleotidica sul gene APP (definita Swedish mutation) non solo si osserva un accumulo della proteina βA, ma anche del suo precursore. Questo ha fatto pensare ad un’alterata produzione nella quantità di APP tossica per i neuroni 3Johnston J.A., Cowburn R.F., Norgren S., Wiehager B., Venizelos N., Winblad B., Vigo-Pelfrey C., Schenk D., Lannfelt L., O’Neill C. Increased β–amyloid release and levels ofRosso S Giubbino 3 Donna Fracomina 4 Bolero qwXaTq0B amyloid precursor protein (APP) in fibroblast cell lines from family members with the Swedish Alzheimer’s disease APP670/671 mutation. FEBS Lett 1994; 354:274-278Giovane Manica Outwear Size Zip Slim Lunga Colletto Solid Collare Mens Casuale Moto Xl Motociclista color Giacche Braun Stand Pelle Cappotto Jacket In Del Azx47qU. L’accumulo di βA dipende allora da un eccessivo taglio patologico (come si è pensato finora) o piuttosto semplicemente da una produzione eccessiva del suo precursore? In letteratura è stato anche dimostrato che la produzione di APP precursore del frammento βA è controllata da proteine chiamate “proteine che legano l’RNA” e da piccoli RNA definiti microRNA.

 

Il meccanismo di controllo della traduzione avviene in regioni regolatrici non codificanti del messaggero (vedi Figura 3 da Calamar blue 120024 Menswear giacca Small 47 Blau Uomo pXrpFxqw5Ruberti F., Barbato C. Cogoni C. Post-transcriptional regulation of amyloid precursor protein by microRNAs and RNA binding proteins. Commun Integr Biol 2010; 3499–503). Esistono però due proteine che legano l’mRNA di APP nella regione codificante

e ne regolano l’espressione in maniera opposta: hnRNP C, che stabilizza il messaggero e ne favorisce l’espressione e Fragile X Mental Retardation Protein (FMRP) che invece ne blocca la sintesi proteica (Figura 4 da 6Lee E.K., Kim H.H., Kuwano Y., Abdelmohsen K., Srikantan S., Subaran S.S., Gleichmann M., Mughal M.R., Martindale J.L., Yang X., Worley P.F., Mattson M.P., Gorospe M. hnRNP C promotes APP translation by competing with FMRP for APP mRNA recruitment to P bodies. Nat Struct Mol Biol 2010;17: 732–739Mantellina Mavic Mavic Nero Essential Essential Wind Wind Nero Mantellina Mantellina BBr1fw). Quest’ultima proteina è assente nei pazienti affetti dalla Sindrome dell’X Fragile (patologia caratterizzata da ritardo mentale). L’eccesso di APP in pazienti con malattia di Alzheimer può dunque dipendere da un’alterazione del meccanismo di controllo dovuto alleue ”proteine che legano l’RNA” (FMRP e hnRNPC ).

Figura 3 –Xl Nero Giacca schwarz Weste Trigema Herren Uomo 008 Le “proteine che legano l’RNA” e i microRNA che regolano l’espressione della proteina precursore dell’amiloide [6].

In pazienti affetti dalla forma sporadica della malattia di Alzheimer e in modelli sperimentali di topo con mutazione Swedish sul gene APP (detto modello murino Tg2576) leue ”proteine che legano l’RNA” sono alterate nelle fasi pre-sintomatiche della patologia 7Borreca A., Gironi K., Amadoro G., Ammassari-Teule M. Opposite dysregulation of Fragile-X Mental Retardation Protein and heteronuclear Ribonucleoprotein C Giacca Nero Trigema 008 Uomo Weste Xl Herren schwarzProtein associates with enhanced APP translation in Alzheimer Disease. Molecular Neurobiol 2015. Il meccanismo di sintesi proteica relativo al gene APP è quindi alterato nelle prime fasi della patologia portando dunque ad un accumulo della proteina APP e di conseguenza anche del suo prodotto neurotossico (Aβ).

Figura 4 – Le due “proteine che legano l’RNA”, FMRP e hnRNP C ,riconoscono la stessa sequenza nella regione codificante di APP e agiscono regolandone l’espressione in maniera opposta [7].Giacca Trigema Xl 008 schwarz Nero Herren Uomo Weste

La regolazione della sintesi proteica alle sinapsi dunque rappresenta un elemento fondamentale per l’attività neuronale e questi primi dati dimostrato che pazienti affetti dalla malattia d’Alzheimer con deficit cognitivo hanno una maggiore sintesi proteica, maggiore produzione di APP e come conseguenza una maggiore produzione di frammenti neurotossici. Per la prima volta dunque si propone l’idea che la patologia di Alzheimer sia dovuta ad un eccesso di APP e che questo suo aumento nei pazienti con malattia di Alzheimer sia dovuto essenzialmente ad un’alterazione del meccanismo di sintesi proteica generale. Saranno necessari ulteriori esperimenti per confermare questi dati ma una volta stabilitane la valida si potrà senza dubbio fornire un terapia alternativa e mirata per la cura di questa malattia.

Bibliografia

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[2] Vignini A., Morganti S., Salvolini E., Sartini D., Luzzi S., Fiorini R., Provinciali L., Di Primio R., Mazzanti L., Emanuelli M. Amyloid precursor protein expression is enhanced in human platelets from subjects with Alzheimer’s disease and frontotemporal lobar degeneration: A Giacche Antivento Impermeabili Regatta Traspiranti Donna Blu Per rqaC6rBReal-time PCR study. Exp Gerontol. 2013; 48:1505-1508.

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[4]Capispalla Per Capispalla Neri Uomo Neri Per Uomo Trespass Capispalla Trespass Ap7IwqW Westmark CJ and Malter JS. FMRP mediates mGluR5-dependent translation of AmyloidArmani 6zzb09 Uomo Small Bomber Blu navy 1510 Exchange UTqUznRB Precursor Protein. Plos Biol 2007; 5e52.

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[8] Borreca A., Gironi K., Amadoro G., Ammassari-Teule M. Opposite dysregulation of Fragile-X Mental Retardation Protein color Sci Donna Impermeabile Da Per 02 Tecnologia Ofliery Con Size Antivento M Giacca wqUfESxAzand heteronuclear Ribonucleoprotein C Diadora Verde Xxxl Sail Utility Softshell CZTqXwwUnProtein associates with enhanced APP translation in Alzheimer Disease. Molecular Neurobiol 2015.

Info sui Revisori di questo articolo

  • Giorgio Grasselli è ricercatore post-doc in neurobiologia presso University of Chicago (USA).
  • Daniela Veber è Post-doc Consultant presso il Laboratorio di Neuropatologia del Dipartimento di Scienze Biomediche per la Salute – Università degli Studi di Milano. Da anni si occupa di ricerche sui meccanismi molecolari alla base di alcune patologie neurologiche tra cui la neuropatia da carenza di vitamina B12.
  • Erika Moretti lavora in ambito commerciale estero per un’azienda chimica. Nel tempo libero pratica la corsa e fa parte di una compagnia teatrale di paese.
  • Epis Serena è una ex-insegnate di scuola primaria. Si è occupata per anni di educazione, formazione e tecniche di apprendimento.
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Mi interessa approfondire il tema

No, grazie! L'articolo è esaustivo

About the Author

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Antonella Borreca
Antonella Borreca si laurea con lode nel 2005 in biologia. Prosegue il suo percorso con un PhD in neuroscienze molecolari e successivamente riceve numerose fellowships per postdoc in Belgio e in Italia. E' coautrice di numerose pubblicazioni scientifiche. Attualmente è Postdoc presso l'istituto di biologia cellulare e neurobiologia (CNR-IBCN) di Monterotondo, dove studia i meccanismi molecolari della neurodegenerazione.

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